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    軟組織肉瘤

       

      軟組織肉瘤概述

      軟組織肉瘤的流行病學、生物學行為、癥狀、診斷和治療都有其獨特的特點。該病的治療隨著大家對于軟組織肉瘤不斷的認識提高,治療效果在提高。

       

      一、流行病學

      近年來隨著軟組織肉瘤發病率的上升,越來越得到人們的認識和重視。

      軟組織肉瘤發病率為0.75~1.85/10萬,占惡性腫瘤的1%左右,可以發生于任何年齡,可出現在全身各部位,60%以上在四肢及臀部。軟組織肉瘤中按照我們1118例病人統計的結果最常見的是惡性纖維組織細胞瘤,滑膜肉瘤,脂肪肉瘤,橫紋肌肉瘤,分別為394例、191例、182例和141例。分別占所有收治例數的35.24%,17.08%,16.28%和12.61%。

      在兒童,國內外資料均認為橫紋肌肉瘤的發病率最高,其次是纖維肉瘤。由于90年代WHO新的軟組織肉瘤分類的使用,特別是2002年新版WHO軟組織肉瘤分類逐漸推廣,纖維肉瘤的診斷近年逐漸減少而惡性纖維組織細胞瘤的診斷增多,使得惡性纖維組織細胞瘤的發病率上升到軟組織肉瘤的首位。另外由于近年出生率的下降,兒童數量減少也是橫紋肌肉瘤發病率下降的一個原因。

      1118例中,男性652例,女性466例,男女之比為1.4:1。以惡性纖維組織細胞瘤發病最多為394例(35.24%),其余依次為滑膜肉瘤191例(17.08%),脂肪肉瘤182例(16.28%),橫紋肌肉瘤141例(12.61%),其次為纖維肉瘤64例(5.73%),惡性神經鞘膜瘤36例(3.22%),透明細胞肉瘤30例(2.68%)。其它腫瘤均在2%以下。

      發病年齡為1~89歲,發生于31~70歲人群者共785例(70.2%),其中以51~60歲人群最多,為238例(21.2%),41-50歲次之,計227例(20.3%)。惡性纖維組織細胞瘤及脂肪肉瘤均好發于40歲以上人群,分別占79.9%和73.6%。而64.4%的滑膜肉瘤發生于21~50歲。

      1118例軟組織肉瘤可發生于全身各部位,以下肢和臀部最多,為461例(41.23%),其次是上肢及肩部,共210例(18.78%),兩者共671例(60%)?;と饬?、脂肪肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤均好發于下肢及臀部,分別為51.3%、51.6%和37.8%。

      橫紋肌肉瘤多見于上肢和下肢(58.8%),半數以上的纖維肉瘤(56.2%)發生于下肢、臀部及腹壁。在下肢及臀部的軟組織肉瘤中,惡性纖維組織細胞瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤和橫紋肌肉瘤分別為149例(32.3%)、98例(21.2%)、94例(20.3%)和52例(11.3%),共393例(85.2%)。上肢的210例軟組織肉瘤中,上述四種腫瘤亦分別為76例、39例、30例和27例,占上肢軟組織肉瘤的81.9%。

       

      二、生物學行為

      各類軟組織肉瘤起源雖不相同,但生物學行為上有很多相似性,因為有相同的解剖環境。

      (一)生長方式

      肉瘤是一種實質性腫塊,肉瘤通常被假包膜包裹。假包膜由腫瘤細胞和炎性反應組織及纖維血管組成,是一種反應區。反應區組織中有各種不同的炎性成分,與周圍正常組織交錯在一起。反應區的厚度因肉瘤組織來源類型和病理分級不同而異。高度惡性的肉瘤反應區邊界不清,局部有肉瘤浸潤。另外,高度惡性肉瘤可以突破假包膜,在腫瘤所在的筋膜室內形成轉移瘤,稱為“跳躍式轉移灶”。由于存在跳躍式轉移灶,單純實施局部肉瘤切除,即使切除緣為陰性,肉瘤在局部仍然會復發。低度惡性的肉瘤很少形成跳躍式轉移灶。

      肉瘤的生長受解剖邊界的限制,局部解剖限制肉瘤的生長,是肉瘤擴散的自然屏障。一般來說,初期肉瘤沿著阻力最小的方向生長,局限于初始生長的筋膜內,晚期,筋膜受到侵犯,肉瘤突破筋膜侵入鄰近組織。

      (二)轉移形式

      與癌不同,軟組織肉瘤絕大多數經過血行轉移。肢體肉瘤早期為肺轉移,晚期為骨轉移。腹腔和盆腔的軟組織肉瘤通常轉移到肺和肝。低度惡性的軟組織肉瘤轉移率小,而高度惡性的軟組織肉瘤轉移率相當高。局部淋巴結轉移較少,有局部淋巴結轉移者的預后與全身轉移的預后相似。

      軟組織肉瘤的生長呈離心性球狀增大,其周圍正常組織受壓排列,形成“受壓區”,使肉瘤成為有邊界的腫塊。

      高度惡性的肉瘤,在“受壓區”周圍形成“反應區”,表現出組織水腫,并有新生血管增生,呈肉芽腫樣改變,形成“假包膜”,與正常組織明顯分開,有的小肉瘤結節穿過“反應區”形成“衛星灶”。高度惡性的肉瘤可形成微小的病灶通過跳躍擴散至“反應區”以外的正常組織。

      筋膜是強有力的人體內天然屏障,肉瘤難以穿透。多數肉瘤局限于原發組織內,只有到了晚期才能穿透筋膜到達鄰近的間室中。缺乏屏障的疏松組織,如腹股溝、腋窩、腘窩等處,由于沒有天然屏障的阻擋,肉瘤極易向表面及深處生長。發生在此部位的肉瘤,手術及治療效果常較差。肌腱附著處,一般不易被肉瘤侵犯。軟組織腫瘤很少直接穿過神經外膜,當肉瘤貼近甚至包繞神經時,要剝離神經外膜,或對神經外膜作處理。

      了解了軟組織肉瘤的生物學特性后,對于治療軟組織肉瘤,特別是手術的方法有指導意義。

       

      診斷和分期

      一、癥狀

      軟組織肉瘤的表現開始大多為無痛性腫塊出現,生長一般較快,從幾個月到半年,也有生長較慢者,根據腫瘤的部位有些患者一開始便出現疼痛,一般到晚期均會出現疼痛。

      惡性纖維組織細胞瘤發生部位除了肢體和軀干,內臟器官也可以發生。

      滑膜肉瘤大多發生在肢體的大關節附近,但很少累及關節腔內。

      脂肪肉瘤好發于臀部及大腿,在此部位發生腫瘤時,要考慮原發盆腔內腫瘤通過閉孔、坐骨大孔、恥骨弓甚至腹股溝韌帶沿股管及肌肉間隙向下延伸。

      橫紋肌肉瘤多發生于肢體和軀干部,因此部位的橫紋肌組織比較發達。胚胎性橫紋肌肉瘤多生長在頭頸、眼眶周圍,也可見于兒童的泌尿生殖器官。

      腺泡狀軟組織肉瘤好發部位主要位于肢體,尤其是以下肢最多見,其中臀部和大腿占1/2以上,發生于軀干比較少見。

      軟組織肉瘤的體積與惡性程度沒有必然的聯系。脂肪肉瘤的體積通常較大,其直徑可以從數厘米到數十厘米,形狀不規則。

      軟組織肉瘤的疼痛與發生的部位受腫瘤組織的來源及與神經的關系決定。

       

      二、診斷

      軟組織肉瘤的主要癥狀是局部腫塊,單純依靠X線,術前的診斷很困難,近年來影像學診斷的發展,如超聲、CT、MRI、核素掃描、PET-CT等檢查對術前的診斷有了很大的幫助。對手術計劃的選擇,術前治療效果的評估有了不可低估的作用。

      (一)臨床檢查

      無痛性腫塊是最主要的臨床癥狀和體征。軟組織肉瘤多深在,邊界不清,病史較短,或生長迅速,常伴一些壓迫癥狀或骨侵犯。惡性者大約3%~5%的病人出現區域淋巴結轉移,相對較晚出現遠隔轉移,以肺轉移為主。

      1.癥狀 對于軟組織肉瘤,從發現腫瘤到來醫院就診,一般幾個月以內的多見,但也有少數患者數年甚至是10余年的??梢允菬o痛性的腫塊,一般生長較快。臨床上可以看見生長多年的腫塊突然增大,提示腫瘤惡性可能性大。

      2.望診 一些表淺的腫瘤,皮膚的血管肉瘤可見多中心的血管竇樣病灶。神經纖維瘤病可見典型的咖啡斑。上皮樣肉瘤可見于手足部的腱鞘,晚期可形成難治的潰瘍。

      3.觸診 一般檢查腫瘤的大小、邊界、軟硬度、活動度、有無壓痛、波動是否存在,有無搏動等。

      侵襲性纖維瘤、惡性纖維組織細胞瘤:較硬,邊界不清,但惡性纖維組織細胞瘤內有出血壞死時,可較柔軟,侵襲性纖維瘤可以有壓痛。

      腺泡狀軟組織肉瘤:有彈性,可以觸及腫瘤的搏動感。

      橫紋肌肉瘤:有些病人可觸及較軟的腫塊,局部溫度較高。

      (二)影像學檢查

      大部分軟組織肉瘤的影像學可以提供腫瘤的深度、界限、與周圍組織的關系、腫瘤本身的密度值、腫物的性質和血供情況等。根據以上信息可以判斷腫瘤性質,同時為手術方案的設計和放化療的效果評估提供依據。

      1.X線檢查 臨床上對于軟組織肉瘤的應用,主要是了解腫瘤的部位、以及軟組織肉瘤內的一些特殊變化,如腫瘤的分葉情況,腫瘤內的骨化,軟組織內的軟骨肉瘤、骨肉瘤等。

      應作胸片檢查是否有肺轉移。

      2.超聲波檢查 超聲檢查的目的,確定腫瘤的存在及腫瘤本身和周圍的關系。超聲檢查可以顯示腫瘤的邊界、形態、內部性質等情況,臨床上對于深部的軟組織肉瘤,觸診不易發現,或者觸診不清時,行超聲檢查方便快捷。另外超聲可以引導對腫瘤的穿刺或針吸活檢。

      3.CT檢查 CT檢查可以從橫斷面上顯示腫瘤,并攝片,從診斷及治療上對臨床醫生有較大幫助。CT用于軟組織腫瘤檢查分平掃和增強掃描兩種類型。其診斷意義如下:腫瘤所在部位:皮下、肌肉間還是肌肉內,與血管、神經及骨的接近程度如何。確定腫瘤所見:境界如何,是清楚還是不清楚,內部的構造如何,有無骨化鈣化影。高透過性可見于囊腫,脂肪組織。通過CT值可以知道腫瘤的組織密度,對確定診斷有意義。增強掃描可見到腫瘤與重要血管的關系,腫瘤內血運的情況。

      CT檢查還對指導手術的設計、切除的范圍有幫助??梢詮腃T片上看到腫瘤侵犯的范圍及與血管的關系,在手術前可以有一個估計。

      對術前放療的病人可以從CT上明確放療的范圍、照射的方向,根據腫瘤對周圍的浸潤強度決定照射野的大小。

      對治療效果的判定,可以在腫瘤化療及放療結束后,從CT上判定化療、放療是否有效、腫瘤縮小證明化療、放療有效。

      4.MRI檢查 與CT相比由于MRI可以在矢狀面上成像,對腫瘤從立體角度觀察又多了一種方法。與CT相比對各種軟組織的分辨率很高,優于超聲及CT,圖像與組織成分密切相關,組織定性優于CT,但是MRI對骨骼、鈣化性病變顯示不如CT。

      由于MRI的特點,在軟組織腫瘤的診斷上,可清楚的顯示腫瘤的范圍,腫瘤周圍的水腫組織??梢詮腗RI上了解到腫瘤內部結構,是否有出血、囊變及壞死,對惡性腫瘤還是良性腫瘤的鑒別診斷有幫助。

      MRI還可以指導手術的設計,切除的范圍,對化療、放療后的病人還可從MRI上觀察治療是否有效。

      另外對早期的骨破壞MRI比X線發現早。對軟組織肉瘤的侵犯及骨的轉移早期診斷有幫助。

      5.血管造影 血管造影的目的是了解血管和腫瘤的關系,是否與較大血管有黏連,對判定是否需血管移植或行人工血管替代有指導意義。

      從影像上可見到的腫瘤血管變化可以有動脈偏位,動脈擴張,腫瘤內血管網增生,動靜脈短路,動脈狹窄,血管閉塞,血管池等。從治療意義上看,血管造影的同時可以行化療,可以將供瘤血管栓塞以減少手術時的出血。另外化療后的血管造影可顯示化療是是否有效,如果化療后血管造影顯示腫瘤血管影像減少便證明化療有效。

      (三)病理學檢查

      病理組織學診斷 軟組織肉瘤的診斷最終由病理學檢查來確定,根據病理結果知道腫瘤的生物學特性,推測患者的預后,適當的治療計劃可以確定。對于臨床醫生,正確的病理材料的取得是十分重要的。

      臨床常見的活檢術包括:

      1.切除活檢 腫瘤全部連同包膜一起切除,在較小的腫瘤比較容易做到,送病理檢查。如果為良性腫瘤進一步的治療便無必要,如果結果為惡性腫瘤,要根據腫瘤浸潤的程度,決定是否要做補充切除手術,或做放療、化療。

      2.切開活檢 這對于較大的腫瘤,惡性可能性大的腫瘤采取的方法。選擇適當部位,切開腫瘤的被膜,進入腫瘤,要注意這種方法取病理,動作要輕巧,盡量不污染通過切口的健康組織。另外,腫瘤周圍有炎癥反應,不要只取反應層的組織,使診斷有誤,最好的方法是取下組織送冰凍病理檢查,證明確定取到腫瘤組織,才可關閉切口,取病理的切口要嚴密縫合,保證傷口一期愈合,另外取病理的切口要考慮到下次手術切除的方便,設計好切口和入路。詳細報告等待石蠟結果,待診斷明確后擇期手術治療。

      3.針吸活檢 針吸活檢的優點是方法簡便,損傷小,可判斷良、惡性。這種檢查要求操作熟練,穿刺準確,否則穿刺材料不對,有誤診的危險存在。對較深的腫物可在超聲的引導下穿刺。

      1)粗針針吸活檢:選擇適當的時機(術前短期內實施)和部位(進針點設計在準備切除的皮膚上),經局麻后,使用適宜口徑的套管針刺入瘤內。進入腫物外的包膜或假包膜后,至獲得滿意的瘤體組織為止。穿刺中切勿突破腫瘤其他部位,避免損傷鄰近部位重要結構及避免腫瘤播散。診斷的準確率在60%~96%。

      2)細針針吸活檢:隨著細胞學檢查方法和軟組織肉瘤診斷水平的不斷提高,細針吸活檢的方法在臨床應用逐漸增多。細針吸活檢法對組織損傷小,相對安全,又可以在B超、CT等手段監視下進行,其適應癥較粗針活檢明顯增寬。操作方法與粗針相似,B超、CT等手段監視下進行時,需要有專業人員施行或外科醫生配合。細針吸活檢準確率95%,可以進一步由超聲引導避免誤取壞死及囊壁組織,更重要的是避免損傷腫瘤表面的神經血管束。

      4.冰凍病理:手術中迅速出病理結果。此種結果由于在組織切片上技術的限制,如冰凍組織不能切得很薄,有些脂肪組織不易制成冰凍切片等。軟組織腫瘤,特別是肉瘤冰凍結果難以準確,所以診斷往往困難,還是待石蠟結果診斷可靠。

      (四)分子生物學診斷

      軟組織肉瘤的研究中,近幾年發現一些腫瘤中出現的染色體相互易位,其中滑膜肉瘤、黏液型脂肪肉瘤、尤文肉瘤(Ewing sarcoma)等發生頻率較高,可以被用來作為輔助診斷?;と饬龅膖(X,18),SYT/SSX融合基因、尤文肉瘤的t(11,22)EWS/FLI1融合基因、透明細胞肉瘤的EWS/ATF1融合基因等。在組織學鑒別診斷上困難時可以通過基因檢測的方法得出診斷。

      (五)美國癌癥聯合會第六版分期

      TNM分期是Denoix于1944年提出,最新第六版內容如下:

      T:原發腫瘤

      Tx: 原發腫瘤無法評估

      T0:無原發腫瘤證據

      T1:≤5cm以下的腫瘤

      T1a  淺表腫瘤

      T1b:深部腫瘤

      T2:>5cm以上的腫瘤

      T2a:淺表腫瘤

      T2b: 深部腫瘤

       

       

      N:引流區淋巴結

      Nx: 引流區淋巴結無法評估

      N0:引流區淋巴結無轉移

      N1:引流區淋巴結有轉移

       

      M:遠處轉移

      Mx: 遠處轉移無法評估

      M0:沒有遠處轉移

      M1:有遠處轉移

       

      G:病理組織學的分化程度

      Gx: 分級無法評估

      G1:高分化

      G2:中分化

      G3:低分化

      G4:未分化

       

      第六版分期

      Ⅰ期    G1,2   G1          T1a,1b,2a,2b    No    Mo    低級

      Ⅱ期    G3,4   G2,3        T1a,1b,2a       No    Mo    高級

      Ⅲ期    G3,4   G2,3        T2b             No    Mo    高級

      Ⅳ期    任何G             任何T           N1    Mo    高級或低級

              任何G             任何T           No    M1    高級或低級

       

      治療

      肢體惡性軟組織腫瘤的治療,國內目前存在的主要問題是:①術后高復發率。②大部分肉瘤無有效的化療藥物。③如何正確使用放療。④術后肢體功能的康復。在相當一段時間內軟組織肉瘤的治療在綜合外科或骨科,甚至出現見到腫物即簡單切除,很多肉瘤開始時當作良性腫瘤切除,致使復發頻頻,截肢不斷。反復的復發可以導致腫瘤出現轉移。另外一些醫院缺少對軟組織肉瘤診斷有經驗的病理醫師也是導致誤診誤治的一個原因。近些年來軟組織肉瘤在一些腫瘤??漆t院出現??浦委煹内厔?,使得治療逐漸趨向規范化,有了可喜的局面。

      由于手術治療是軟組織肉瘤治療的主要手段,需要醫師不斷提高外科技術,尋求最佳的手術方案,減少局部復發率。有相當一部分復發的原因是醫源性的,其中最為主要的是切除范圍不夠,切緣陽性。

      Randall等報告,復查104例非腫瘤中心送檢的肉瘤切除后標本,82%切緣陽性,Noria等報道,65例中35%切緣陽性。也就是說做了囊內切除,腫瘤沒有切除干凈。Zagars等對666例肉眼腫瘤切除后的病例,進行臨床病理學特征等相關資料再分析,其中295例作了瘤床再切除,發現有殘余腫瘤的136例占46%,包括73例肉眼可見腫瘤。其它作者也有類似報道,伴隨無計劃的切除之后,總的切緣陽性率在45%-67%之間。

      我國的軟組織肉瘤由于前些年缺少專業科室和??漆t生的治療,總體復發率較高,很多腫瘤術前診斷不明,術前缺少影像學細致的檢查,術中發現腫瘤并非像術前估計的那么簡單,致使切除不夠徹底,術后復發甚至轉移而導致患者失去最佳的治療時機。

      (一)   手術治療

      目前手術治療在軟組織肉瘤治療中仍然占最重要地位,從多變量分析預后的影響度來看,局部復發的有無是影響最強的因素,其次是惡性度。作為以手術治療為中心,配合化療、放療、免疫治療可以減少局部復發,提高機體免疫功能,現在這種綜合治療的結果使惡性軟組織腫瘤的治療效果不斷提高。

      1.     根治性切除

      美國Enneking教授提出四種切緣中最為理想的肉瘤切除方式,也就是間室切除術,此種切除可以使軟組織肉瘤術后的復發率降至20%以內。但是由于肉瘤居于間室中央者較少,真正能夠做到根治性切除的患者不多。

      2.     廣泛切除

      為了達到高的保肢率,安全的切除緣是重要的,即廣泛的切除腫瘤將復發降到最低,又有效的保留肢體功能。如何才能做到呢?日本的川口智義教授經過20余年的研究,得出以下結果:他先將能夠阻擋軟組織肉瘤生長的機體部分組織稱為不同厚度的屏障,厚的屏障包括厚的肌膜、兒童骨膜、嬰幼兒的骨骺線,按3厘米計算;薄的屏障包括簿的筋膜、血管外膜、兒童骨骺線,按2厘米計算;關節軟骨按5厘米計算;腫瘤和屏障之間有正常組織的屏障外按5厘米計算;沒有屏障的部位直接按照距離來計算。

      川口教授認為安全的切除緣:對于高惡性軟組織肉瘤距離屏障2厘米以上的切除緣是必要的,無屏障的部位要求5厘米;低惡性軟組織肉瘤距離屏障1厘米以上切除緣是必要的,無屏障的部位要2厘米;另外,高惡性軟組織肉瘤術前放化療十分有效的患者,有屏障的部位距離1厘米或屏障邊緣切除也可以。對于追加廣泛切除術(腫瘤瘤床廣泛切除術),手術瘢痕外的廣泛切除可以和初次手術一樣獲得根治性的治療。復發腫瘤的切除緣評價很難,特別是多次復發的病例更加困難。對于復發后的腫瘤是否要將上次手術瘢痕一定切除的研究,得出可以不必把手術瘢痕一定要設在切除緣內。這樣作為安全的切除緣,減少不必要的手術切除,使得患肢的功能容易得到保證。

      3.     邊緣切除

      軟組織肉瘤邊緣切除復發率達80%,不提倡邊緣切除。

      4.     囊內切除(腫瘤內切除)

      作為取病理檢查的手術手段。

      (二)   放療

      放療對于軟組織肉瘤的治療有效性已經得到肯定,特別是對于高惡性軟組織肉瘤,術后放療可以達到降低復發率的作用。對于大的軟組織肉瘤或與重要神經血管關系密切的軟組織肉瘤采用術前放療還可以提高腫瘤的切除率。但是對于兒童的放療要慎重,放療后繼發性惡變和抑制骨骺的生長是嚴重的晚期并發癥。另外放療還可以引起傷口的并發癥,Peter的報道術前放療和術后放療傷口的并發癥是33%和16%。一般術前放療量不超過30Gy術后放療量不超過50Gy。

      (三)   化療

      軟組織肉瘤的預后和惡性度有關,低惡性的在局部達到廣泛切除后大約90%左右可以達到治愈,化療的意義不大。高惡性度軟組織肉瘤容易發生肺等部位的遠處轉移,即使根治性手術,也可以發生復發和轉移,5年生存率在40-50%左右,預后不良。所以對于高惡性度的軟組織肉瘤為改善預后實施全身化療是不可缺少的。

      軟組織肉瘤的化療藥物從70年代阿霉素(ADM)的使用以來較早期的方案比較有效率提高了10-30%。到90年代異環磷酰胺(IFO)的使用使得軟組織肉瘤的化療有效率進一步得到提高?,F在IFO和ADM作為軟組織肉瘤化療的一線藥物被廣泛的應用于臨床。單藥使用ADM80-90mg/m2分2-3天給藥。IFO10-16g/m2分5天給藥,美司納(Mesna)是IFO用量的60-100%。聯合用藥ADM60mg/m2分2天給藥同時IFO9-10g/m2分5天給藥,Mesna是 IFO用量的60-100%。

      對于轉移性軟組織肉瘤,或高惡性軟組織肉瘤可以使用MAID方案,在ADM和IFO、Mesna的基礎上再加氮烯咪胺(DTIC)1g/m2分1-5天給藥。用MAID方案骨髓毒性較大,推薦使用高惡性軟組織肉瘤,或有肺轉移的年輕病人化療。

      目前GP和GD化療方案也見報道,但是大宗病例報道尚未見到。

      目前多個協作中心的各種臨床試驗所得出的結果化療有效率還沒有超過50%的報道,還有待于新藥和新的治療方法的開發。

      (四)   免疫治療

      軟組織肉瘤免疫治療常用藥物是白介素Ⅱ和干擾素,目前常配合化療一起應用,或化療間隙使用,對于一部分軟組織肉瘤有效。大宗有效的臨床報道尚需等待。

       

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